乳腺癌系列一：个性化4sCAR-T免疫疗法

撰写：GIMI 鲍丽茹

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，少数男性也可能发病，其起源于乳腺导管或小叶的上皮细胞，因细胞异常增殖失控形成肿瘤。根据病理特征和分子表达，乳腺癌可分为多种类型，其中浸润性导管癌最为常见，约占所有病例的70%-80%，其次是浸润性小叶癌，占10%-15%，此外还有三阴乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌等分子亚型。早期患者以手术治疗为主，术后可能联合放疗降低复发风险，晚期或转移性乳腺癌则需结合化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等多种手段，以控制肿瘤进展、延长生存期。

CAR-T 细胞免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而精准杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法的核心是 “靶点”定位！ 需选择在乳腺癌细胞表面高表达、而在正常组织中低表达的抗原，以保证特异性和安全性。与血液肿瘤（如白血病）CAR-T 治疗的成功相比，乳腺癌作为实体瘤，CAR-T 疗法面临更复杂的障碍。

在乳腺癌中，CAR-T 疗法的可行性目前处于探索阶段，潜力与局限并存：

短期：作为晚期难治性乳腺癌（如 HER2 阳性耐药、三阴乳腺癌）的 “末线治疗” 补充，在严格筛选的患者中（如高表达特定靶点、肿瘤负荷较低）可能获益。

长期：需依赖靶点优化、CAR 结构改造及联合策略突破实体瘤壁垒，未来可能成为部分亚型乳腺癌（如三阴性、HER2 阳性）综合治疗的一环，也需结合现有标准治疗（如手术、放化疗、靶向药）。

深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）除了在血液肿瘤的临床研究外，同时也已开展个体性靶向免疫细胞治疗实体瘤多年，与多家合作医院进行的CAR-T疗法针对乳腺癌的应用已开展临床实验（NCT04430595 “Multi-4sCAR-T therapy targeting breast cancer”、NCT04429451 “PSMA-specific CAR-T cell therapy、NCT03535246 ”Immunotherapy based on tumor associated antigen-specific immune effector cells”; NCT04432649 Multicenter trial of phase I/II studies on CD276 (B7-H3) positive solid tumors treated with 4sCAR-276），并且累积案例经验，在此分享CAR-T治疗乳腺癌的现阶段进展，并且探讨未来发展方向。

案例1

2021年，70岁患者被诊断出右乳腺浸润性导管癌 IIA 期后，很快接受了右乳房肿瘤切除术，术后按照治疗方案，开始采用TCHP 方案进行化疗，也就是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛和卡铂，同时还配合使用了七次赫赛汀联合治疗；2023年，患者经评估后参与研究院发起的个性化免疫细胞治疗，根据精准免疫组化（IHC）染色，确定肿瘤靶向抗原后，制定了针对 GD2/PSMA 双靶点的 CAR-T 细胞治疗。CAR-T细胞治疗后，患者身体没有出现任何不适，体温、血压保持正常；输注细胞后第三天复查血常规，发现白细胞数值稍微偏低，及时进行升白治疗，指标很快得到改善，经过观察和恢复，在输注后第十四天，患者顺利出院。 出院后随访显示，身体恢复改善良好；之后随访，患者告知不仅恢复得特别好，胃口也变好，恢复体重 3 公斤，整体状态非常好；后续几次身体检查，各项指标都保持稳定，无异常。目前持续追踪2年以上，患者反馈身体整体状况良好。

案例2

2023年，54岁患者经过胸部和腹部CT检查，显示右乳局部的密度比正常组织偏高，其中右侧部分有轻微增大迹象，结合病史符合右侧乳腺癌病变，并且双侧腋窝能看到不少淋巴结，双肺也散落着一些小结节，考虑为转移瘤，部分为炎性，同时伴有肺内纤维化灶，且部分转移瘤有增大趋势。患者在接受靶向药和化疗联合治疗后安排入组CART治疗。经过评估，参与GIMI研究院发起的临床实验，根据精准免疫组化染色，定制CAR-T治疗方案，选用PSMA+Mesothelin 作为双靶点进行治疗。第一次输注细胞后，患者身体没有出现任何不适，吃饭、休息都和平时一样。后进一步巩固疗效，增加CD276靶点CAR-T进行第二次输注。CAR-T输注后没多久，患者反馈右乳中间轻微疼痛，但原前的周边疼痛消失，整体疼痛范围缩小，这种痛感几天后明显减轻直到消失，同时乳房摸感变软，按压也不疼了。追踪检查结果，乳腺情况逐渐好转，后续复查，明确的肿块轮廓已消失，近期检查更确认明显好转。患者整体感觉改善，尤其是乳腺相关的不适症状减轻，状态往好的方向发展。

案例分享体现了GIMI开展的个体化精准靶向 4sCAR-T 疗法，在乳腺癌治疗中的初步潜力，为后续研究和应用提供了参考。

结语：

乳腺癌临床治疗多采用手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合方案。CAR-T细胞免疫疗法通过改造T细胞使其精准杀伤肿瘤细胞，在乳腺癌中尚处探索阶段，可作为晚期难治性乳腺癌的补充治疗，后续仍需突破实体瘤壁垒，未来或成为部分亚型综合治疗的一环。以上案例显示，患者在接受手术、化疗、靶向治疗后进行了个体化4sCAR-T 多靶点联合治疗（分别针对 GD2/PSMA、PSMA/Mesothelin 及 CD276 等靶点），方案整体安全，患者治疗过程恢复顺利，身体状态向好，乳腺相关症状明显改善，虽存在一些指标波动或轻微不适，但整体恢复情况良好，体现了综合治疗（包括 CAR-T 疗法）在乳腺癌治疗中的积极作用。