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【癌之音】基因解析之KRAS

Feb 6th, 2017

文章转载自研发中心 TOP拓普

KRAS是什么？

KRAS属于Ras基因家族主要成员之一，位于EGFR信号通路的下游。KRAS编码P21蛋白，在MAPK信号通路中起作用，是一种致癌基因，能够与GDP/GTP结合并促进GTP酶活性。当KRAS发生突变时不能被水解酶水解失活，并处于持续激活状态，可以引起RAF/MAPK的上调，传递多种生存通路信号，从而使细胞过度生长、增殖，抑制EGFR-TKIs的作用。17%到25%人类肿瘤中存在KRAS基因的突变，其突变可以导致多种恶性肿瘤，包括胰腺（95%），甲状腺（55%），大肠癌（35%），肺癌（35%）等^[1]。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，多发生在N端的第12、13和61、146密码子，其中以第12密码子突变最常见。不同突变位点对P21蛋白的活化机制不同，第12密码子突变可以减弱P21内在的GTP酶活性，并使细胞凋亡减少，细胞间接触抑制减弱。Ras家族基因在癌症中没有可用的药物直接拮抗此靶点，主要影响信号通路上下游靶点药物的使用效果，突变主要导致EGFR靶向药，BRAF靶向药的耐药性等。

临床应用

结直肠癌

全球结直肠癌每年新发病例数约120万，年病死人数超过60万，发病率居第4位^[1]。近些年，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势。早在2009年，美国临床肿瘤学会（ASCO）即建议对于转移性结直肠癌患者，在选择抗EGFR的单抗药物（西妥昔单抗或帕尼单抗）治疗前应检测KRAS基因状态^[2,3,4]。多个大样本、多中心III期临床研究结果提示，KRAS基因第2号外显子第12、13位密码子的突变状态与阻断EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗、帕尼单抗的疗效明确相关，KRAS野生型的患者可以从西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗中获得最大化的生存效益^[5,6]。

肺癌

KRAS基因突变发生在大约30%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。同时，肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，众多研究显示，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。此外，也有研究表明，KRAS突变患者通常都有吸烟史。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少。2013年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前，必须进行RAS基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFRTKI靶向药物作为临床治疗措施。新的指南规定，RAS基因如果发生了突变，则不建议病人使用EGFRTKI进行分子靶向治疗。在携带KRAS突变的肺癌临床研究显示，KRAS突变与肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼原发耐药相关，携带KRAS突变的患者在厄洛替尼治疗中显示出较差的疗效^[7,8,9]。

KRAS基因参与多种实体瘤发病，包括大肠癌和非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）等。一般认为，KRAS基因突变是大肠癌采用西妥昔单抗治疗的禁忌证，但在非小细胞肺癌治疗疗效预测中的地位尚不明确，不能作为术后非小细胞肺癌患者预后及辅助化疗疗效预测的生物标志物。值得注意的是，安卓健一种强效KRAS抑制剂，已经陆续在全球开展Ⅱ期临床研究，包括非小细胞肺癌及胰腺癌等适应症，并已加入FDA快速审批通道，预计2017年可以作为肿瘤治疗临床常规药物。

参考文献：

1.Kranenburg O.TheKRAS oncogene: Past, present, and future.Biochim Biophys Acta. 2005Nov 25;1756(2):81-2. Epub 2005 Oct 25.

2.AllegraCJ,Jessup JM,Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncologyprovisional clinical opinion:testing for KRAS gene mutations in patients withmetastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growthfactor receptor monoclonal antibody therapy.J Clin Oncol,2009,27(12):2091-2096.

3.WierzbickiR, Jonker DJ, Moore MJ, et al.A phase II,multicenter study of cetuximabmonotherapy in patients with refractory,metastatic colorectal carcinoma withabsent epidermal growth factor receptor immunostaining.Invest NewDrugs,2011,29(1):167-174.

4.KrensLL,Baas JM,Gelderblom H,et al.Therapeutic modulation of k-ras signaling incolorectal cancer.Drug Discov Today,2010,15(13-14):502-516.

5.KarapetisCS,Khambata-Ford S,Jonker DJ, et al.K-ras mutations and benefit from cetuximabin patients with metastatic colorectal cancer.N Engl JMed,2008,359(17):1757-1765.

6.AmadoRG,Wolf M,Peeters M, et al.Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacyin patients with metastatic colorectal cancer, J ClinOncol,2008,26(10):16266-1634.

7.Pao W.KRASmutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib orerlotinib.PLoS Med. 2005 Jan;2(1):e17. Epub 2005 Jan25.

8.Eberhard DA.Mutationsin the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive andprognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated withchemotherapy alone and in combination with erlotinib.J Clin Oncol.2005Sep 1;23(25):5900-9. Epub 2005 Jul 25.

9.Fiala O.Thedominant role of G12C over other KRAS mutation types in the negative predictionof efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors innon-small cell lung cancer.Cancer Genet.2013 Jan-Feb;206(1-2):26-31. doi:10.1016/j.cancergen.2012.12.003. Epub 2013 Jan 10.