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【转载】 多篇重磅级文章解读近期癌症免疫疗法研究进展!
Date: 2018-04-23








【1】Lancet Oncology:肿瘤免疫疗法治疗肺癌取得新进展

doi:10.1016/S1470-2045(18)30148-7

最近一项肺癌临床试验结果表明新型的免疫联合疗法组合对于控制非小细胞肺癌的进展具有显著的效果,相关结果发表在最近一期的《Lancet Oncology》杂志上。

患有恶性非小细胞肺癌的患者在化疗之后往往会出现复发的情况,因此很多患者会选择接受免疫疗法。其中一类免疫治疗药物叫做"检查点"抑制剂,这类药物能够靶向免疫系统的检查点分子调控机体的免疫反应,从而使得其对癌细胞产生更强的杀伤力。

在这项研究中,作者结合了检查点药物nivolumab以及另外一类强力的免疫刺激分子ALT-803."我们临床试验的独特性在于将两种完全不同的药物结合在一起使用。试验结果表明这些药物具有足够的安全性,而且相比单独的检查点疗法能够起到更佳的效果"。

【2】Science重要成果:癌症免疫疗法新突破——NK细胞抗癌实力被证实!

doi:10.1126/science.aao0505

免疫疗法是近几年癌症治疗领域的重大突破。目前,这类疗法重点是利用适应性免疫系统,在“利用免疫检查点抑制(如PD-1/PD-L1抗体)释放抗肿瘤CD8+ T细胞响应”方面取得了巨大的成功。不过,越来越多的证据表明,一些癌症能够发展出多种策略来逃避CD8+ T细胞的识别,而这类肿瘤能够优先受到自然杀伤细胞(natural killer cells,NK细胞)的攻击。

与CD8+ T细胞不同,NK细胞是天然淋巴细胞,能够表达“识别肿瘤细胞和病原体感染细胞表面配体”的受体,如NKG2D(NK group 2D)受体。NKG2D-NKG2D配体轴(NKG2D–NKG2D ligand axis)是人类NK细胞介导的肿瘤细胞和病毒感染细胞识别的主要激活通路。

不过,狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视,损害NK细胞识别的机制。其中,NKG2D配体——MICA和MICB(它们由肿瘤产生,并暴露在肿瘤表面)——从肿瘤细胞表面脱落是一种主要的机制。这种逃逸现象使得免疫系统无法再利用MICA 和 MICB作为一种发动攻击的信号。此前,有研究在癌症患者的血清中发现了脱落的MICA和MICB,这常常与预后不良和NK细胞功能受损有关。


【3】Nat Commun:突破!个性化免疫疗法或可对抗一系列癌症!

doi:10.1038/s41467-018-03301-0

一项路德维格癌症研究所的研究显示卵巢癌对个性化免疫疗法很敏感,而卵巢癌很耐受目前的免疫疗法。这项研究由路德维格癌症研究所主任Alexandre Harari和George Coukos领导完成,显示卵巢癌组织中本身就含有高度活化的杀伤性T细胞,可以杀死感染细胞以及癌细胞。这项研究展示了他们如何找到这些细胞、并将它们选择性地进行扩增以用于个性化的、基于细胞的免疫疗法。

像黑素瘤、肺癌等肿瘤中的细胞趋向于高度突变,因此这些肿瘤对免疫治疗响应很好。”Harari说道。“而我们能否在低突变负荷的肿瘤中检测到足够的突变反应性T细胞一直是一个问题。”

Harari、Coukos及其同事在《Nature Communications》上报道了他们的发现:尽管是低突变负荷肿瘤,但是上皮卵巢癌中仍然有可以特异性识别和杀伤癌细胞的T细胞浸润。

癌细胞通常携带大量突变,表达异常蛋白,可以将癌细胞暴露在免疫系统之下。杀伤性T细胞可以识别这些抗原中的微小的突变——肿瘤表位。但是就算是同一种癌症,每个病人的肿瘤表位都不相同。因此科学家们在开发靶向这些癌症抗原的疗法中遇到了瓶颈。

【4】Nat Commun:科学家有望开发出一种新型的癌症免疫疗法

doi:10.1038/s41467-017-02696-6

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究开发了一类新型的癌症免疫疗法药物,其或能有效利用免疫系统的强大潜力来帮助机体抵御癌症,研究者指出,这种新方法或能明显抑制肿瘤的生长,甚至对一些当前疗法无法治疗的癌症也能发挥有效的治疗作用。

研究者Atul Bedi博士表示,自然状态下机体免疫系统能够有效检测并且消除肿瘤细胞,然而实际上很多常见类型的癌症都会不断进化,通过共同选择或放大机体天然的免疫抑制机制来中和或抵御免疫系统的攻击,而肿瘤躲避机体免疫系统攻击的一种主要的方式就是通过调节性T细胞(Tregs),调节性T细胞是一类免疫细胞亚群,其能够关闭免疫系统攻击肿瘤细胞的能力,肿瘤细胞常常会被Tregs浸润,同时这还与多种类型癌症患者预后较差直接相关。

很多肿瘤都会产生高水平的特殊蛋白质来促进Tregs的发育,研究者Bedi推测,由于肿瘤中的Tregs细胞能够关闭机体抵御肿瘤细胞的免疫反应,因此关闭Tregs或许就能够帮助免疫疗法更好地发挥作用,这一想法或许极具挑战性,因为Tregs不仅能被肿瘤细胞制造的转化生长因子β(TGFβ)所诱导,而且其还能制造自身的TGFβ来维持其在肿瘤中的身份和功能,同时Tregs还能够制造细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4),其能够抑制机体抗肿瘤免疫细胞发挥作用。



【5】Biomaterials:缓释水凝胶或能促进免疫疗法药物有效杀灭癌细胞

doi:10.1016/j.biomaterials.2018.01.035

日前,一项刊登在国际杂志Biomaterials上的研究报告中,来自德克萨斯大学健康科学研究中心和莱斯大学的科学家们通过联合研究开发了一种能嵌入缓释水凝胶的免疫疗法药物,其或能高效杀灭癌细胞。

研究者表示,STINGel能将名为干扰素基因(STING)激动剂刺激因子的一类免疫疗法药物同一种可注射的凝胶进行结合,随后就能均衡的剂量释放药物来激活免疫系统杀灭癌细胞。在临床试验中,免疫疗法药物能够表现出强大的抗癌能力,同时研究结果还表明,这种药物能被机体快速代谢,目前的试验中研究人员需要进行多次注射。

这种缓释肽类凝胶能够长期持续将免疫疗法药物运输至肿瘤特定部位发挥作用,研究者Hartgerink就是开发自组装多域肽类(MDP)水凝胶的先驱科学家,这种水凝胶能够模拟机体细胞外基质来促进组织修复过程中的细胞生长及脉管功能的恢复,其能以液体的形式注射,随后在体内转化成为半固体,并随着时间缓慢降解;本文中研究人员使用的水凝胶与细胞非常相适,但当入侵者是癌细胞时就会产生麻烦,名为循环二核苷酸(CDNs)的免疫疗法药物就会在水凝胶中等待癌细胞并将其杀灭,因此,水凝胶中CDN的浓度非常重要。

【6】CCR:突破!新型NK细胞免疫疗法可有效治疗多种白血病!

doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3196

来自瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员已经开发出了一种基于NK细胞的免疫疗法用于治疗耐药性白血病。这项发表在《Clinical Cancer Research》上的新研究表明这种疗法对几种白血病都有效。

NK细胞是一类白细胞,由卡罗林斯卡医学院于1970s发现,可以识别并杀伤癌细胞。近年来,越来越多的研究揭示了NK细胞的生物学特征以及其识别癌细胞的能力。而关于刺激免疫系统对抗癌症的免疫治疗也取得了突破性进展。但是基于NK细胞的免疫疗法还没有太多研究。

来自卡罗林斯卡医学院的研究人员在16名患耐药性白血病——包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)或者处于MDS/AML转变期——的病人身上测试了基于NK细胞的免疫疗法。这些病人接受了从相关供体获得的活化NK细胞的治疗。



【7】JCO:利用智能炸弹病毒有望开发出脑瘤免疫疗法

doi:10.1200/JCO.2017.75.8219

在一项1期临床试验中,来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道一种经过基因改造后攻击最为常见的最为致命性的脑瘤类型的感冒病毒(即下文提及的腺病毒)允许20%的复发性胶质母细胞瘤患者存活三年或更长的时间。相关研究结果于2018年2月13日在线发表在Journal of Clinical Oncology期刊上,论文标题为“Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma”。

这种经过改造的腺病毒被称作Delta-24-RGD或DNX-2401。这些研究人员一次性将它直接注射到25名在接受手术切除和其他治疗后发生胶质母细胞瘤复发的患者的肿瘤中,其中这个患者群体的中位生存期通常为6个月。

论文主要作者、神经外科教授Frederick Lang博士说,“在5名长期存活的患者中,有3人实现持久性的完全缓解,这对胶质母细胞瘤的I期临床试验而言是令人印象深刻的。很多I期临床试验可能有一名患者表现很好,因此我们的结果是不寻常的,但我们总是谨慎地评估这种非常难以治疗的疾病的结果。”

毒性是最小的,仅有两名患者出现与治疗相关的低度副作用。当剂量升高到能够制造出的这种病毒的最高浓度时,也没有剂量限制性的副作用。18名患者(占72%)发生一些肿瘤减少。中位总生存期为9.5个月。

【8】PNAS:CAR-T癌症免疫疗法机制新突破

doi:10.1073/pnas.1713301115

最近一项研究表明CAR-T免疫疗法不仅能够用于治疗血液疾病,还能够用于治疗实体瘤,其中一个例子就是难以治疗的脑癌。

这项研究是由来自Walter and Eliza Hall研究所的Misty Jenkins博士等人做出的,该研究揭示了CAR-T疗法快速杀伤癌细胞的关键机制,以及为何会引发严重的负面效应。

CAR-T疗法是一种革命性的免疫疗法,它利用工程化的T细胞诱导机体免疫系统杀伤癌症。目前美国FDA2017年批准了该疗法用于治疗血液癌症,例如儿童白血病以及特定类型的淋巴瘤。然而CAR-T疗法对抗实体瘤仍存在局限性,经常会导致负面效应"细胞因子风暴"的出现,这一致命的炎症反应往往会导致器官衰竭。

Jenkins博士与同事们合作完成的这项研究发表在最近一期的《PNAS》杂志上。Jenkins博士称这项新研究揭示了CAR-T细胞是如何与癌细胞相互作用的。



【9】Science子刊:免疫疗法新突破!一次注射可消除小鼠全身肿瘤

近年来,PD-1抑制剂和CAR-T疗法等免疫疗法在肿瘤医生和患者中引起很多关注。它们虽然能给患者的生命带来改变,但还远没有达到完美。例如,CAR-T疗法需要从患者身上提取免疫细胞,然后需经过耗时和昂贵的过程对这些细胞进行改造。如果有一种更简便的治疗方法,无疑将为患者们带来福音。

最近,斯坦福大学的一个研究小组报道了一种更简单的方法来刺激免疫系统识别和攻击癌细胞,并在小鼠试验中得到了非常出色的结果。这项工作发表在上周的《科学》子刊《Science Translational Medicine》上。

该方法将微克级的两种免疫促进分子直接注射到肿瘤中。一种分子是CpG寡核苷酸,这一小段DNA能够增加OX40基因的表达,而OX40是一种表达在免疫系统T细胞表面的蛋白质。另一种分子是结合OX40并指导T细胞消除癌细胞的抗体。该研究小组报道说,他们在淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠中测试了这一疗法,效果很好。目前,斯坦福大学已经开始了一项临床试验,预计将入组15名淋巴瘤患者。

虽然治疗是局部注射、靶向肿瘤中的T细胞,但是,研究证明某些肿瘤特异性免疫细胞实际上离开了原来的癌症部位,进入身体系统中,寻找并破坏同类的肿瘤。

【10】Cell:分子磁铁有望提高癌症免疫疗法的疗效

doi:10.1016/j.cell.2018.01.004

根据一项新的研究,将特定的免疫细胞吸引到肿瘤中的化学物可能被用来开发出更好的针对癌症患者的免疫疗法。相关研究结果于2018年2月8日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control”。

来自英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员发现被称作自然杀伤细胞的免疫细胞堆积在肿瘤中,并且释放吸引一种特定的被称作cDC1(conventional type 1 dendritic cell)的树突细胞到肿瘤中的化学物,其中已知cDC1触发抗癌免疫反应。

与自然杀伤细胞和cDC1相关的基因与一种针对2500多名患有皮肤癌、乳腺癌、颈癌和肺癌的患者的数据库中的癌症患者生存存在关联。在一组独立的乳腺癌患者中也观察到类似的相关性。

领导这项研究的弗朗西斯-克里克研究所高级小组负责人Caetano Reis e Sousa教授说,“我们的发现让我们重新认识到自然杀伤细胞和cDC1在抗癌免疫反应中的重要性。这仍然处于早期阶段,但吸引更多的cDC1到肿瘤中可能成为开发针对癌症患者的新型免疫疗法的基础。”


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