075586725195  |  设为首页  |  添加收藏
研究兴趣与方向
研究方向
【转载】“私人定制”的 CAR-T疗法全球格局,中国或将进入第一梯队
Date: 2017-09-14

本文转载自“医趋势”

多年来,手术、化疗、放射治疗和靶向治疗成为癌症治疗的四大基础。随着科技的发展,免疫疗法成为了癌症治疗的“第五支柱”。免疫疗法中最炙手可热的莫过于CAR-T疗法了。8月30日,诺华CTL019被FDA批准上市,正式开启CAR-T细胞疗法新时代。

目前CAR-T细胞治疗多数被用于晚期肿瘤患者,但将来可能会像化疗一样,成为癌症治疗的一线方法。据Coherent Market Insights分析,CAR-T细胞治疗预计在2028年全球市场规模将达到85亿美元,未来的市场空间预计在350亿美元-1000亿美元之间。

CAR-T ,照进绝症者生命里的光

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)作为细胞疗法的代表,能从患者体内分离出T细胞,并引入靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)。这些受体能引导T细胞进攻癌细胞,从而对后者造成杀伤。过去几年进行的大量临床试验表明,这类“私人定制类”疗法有望为癌症患者带来“治愈”的希望。

CAR-T这种新型疗法是一种‘定向巡航生物导弹’,让原本看似无药可治的患者迎来新的曙光。

▲CAR-T流程

实际上,CAR-T 这一概念早在1993年就被以色列科学家Zelig Eshhar提出,遗憾的是,由于当时使用的是一代CAR,缺乏共刺激分子和激活机制,且选择的病例是实体瘤,因此临床效果并不突出。

2011年,美国宾夕法尼亚大学 Carl H. June 教授团队的 CAR-T 疗法在1例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者治疗的中获得突破。更振奋人心的是,2012年,June团队使用CAR-T治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者“明星小女孩”Emily,经历了噩梦般的连续高烧后,Emily迎来新生,达到完全缓解。

随后,CAR-T这一疗法再次受到全球瞩目,回到世界舞台。

▲Emily 今年12岁 已健康生活5年

国际三巨头(诺华、吉利德、Juno)

在CAR-T疗法的开发上,美国作为先驱,领先全世界。具有包括Novartis、Gilead、Juno在内全球CAR-T第一梯队公司,BlueBird、Cellectis、Celgene等公司也在积极布局自家的CAR-T市场,且各具特色。


公司

合作单位

CAR-T技术

适应症

临床阶段

Novartis

  • 美国宾夕法尼亚大学

  • 费城儿童医院

CTL019

2-25岁ALL

已获FDA批准上市

Gilead(Kite)

  • NCI

  • Genentech

KTE-C19

NHL、MCL、ALL

临床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期

Juno

  • 纪念斯隆·凯特琳研究中心

  • 弗雷德·哈金森癌症研究中心

  • 西雅图儿童医院

  • Celgene

JCAR015

成人ALL

已被叫停

JACR014

ALL、NHL、CLL

临床Ⅰ期

JACR017

儿童ALL、NHL

临床Ⅰ期

*ALL-急性淋巴细胞白血病;NHL-非霍奇金淋巴瘤;CLL-慢性淋巴细胞白血病;MCL-套细胞淋巴瘤

Novartis

诺华(Novartis)作为进入CAR-T领域的较早的一波制药公司,成功入驻第一梯队。8月30 日,诺华主打的CAR-T药物CTL019(tisagenlecleucel-T)获得FDA的上市批准,无疑为诺华奠定了领先者的地位,开创了细胞疗法新时代

诺华CTL019上市之路:

  • 诺华2017年初完成CTL019上市申请的提交工作

  • 2017年3月3日,诺华的CTL019生物制剂获得了美国FDA优先审评资格。

  • 2017年4月中旬,该疗法又获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定,治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。

  • 2017年7月,诺华的CAR-T疗法CTL019获FDA肿瘤药物咨询委员会专家一致推荐批准,本预计于10月取得最终审评结果。

  • 2017年8月30日,诺华CAR-T疗法获批上市。

CAR-T研发第一梯队中,诺华一开始的卡位并不领先。但JUNO的 JACR015在2016年临床研究中先后出现5例脑水肿引起患者死亡,Kite的KTE-C19也在2017年4月底出现1例患者死亡,这才让诺华后来居上。

诺华的CTL019几乎是一路开挂到上市的。从申请到审批落地仅仅用了七个月,享受的快速优先审批仍给了市场“惊喜”,比原本的预期早了一个月。甚至为了批准CTL019上市,FDA同时批准了罗氏的tocilizumab来对抗CTL019有可能诱发的致命性副反应——细胞因子风暴(CRS)。(巨头罗氏在诺华、Kite、Juno三家的CAR-T“第一”上市之争中,坐收渔翁之利!)

可以说,FDA对于CAR-T疗法的未来充满期待,不遗余力地推动其优先上市。

CTL019助力诺华新CEO上任

诺华9月4日宣布:公司全球CEO江慕忠(Joseph Jimenez)将于2018年退休,把“接力棒”交给了年仅41岁的诺华全球药品开发负责人兼首席医学官Vas Narasimhan,并于2018年2月1日起生效。在接任之前的5个月里,两人继续维持原职,江慕忠将继续担任诺华首席执行官。

诺华CAR-T疗法成功抢先上市,身为药品开发负责人的Vas Narasimhan功不可没,其成功“晋级”无可非议。这位精力旺盛、曾经担任诺华全球研发部门负责人或将会公司带来新一波的“重磅炸弹药物”潮流。

Gilead

8月28日,吉利德(Gilead) 通过119亿美元重金收购Kite Pharma,其在肿瘤治疗市场上的野心也暴露无遗,一举跃至CAR-T领域第一梯队,成为诺华目前最大的竞争者。

2012年,市值不到300亿的吉利德在当时市场并不看好的情况下,斥112亿美元重金收购Pharmasset。2013年12月,Pharmasset公司的Sovaldi产品上市,当年即有1.39亿美元的收入。2014年进一步创下102.83亿美元的年销售额,名列当年全球销售第二的药品,吉利德市值更增1300亿。

2014年10月,Pharmasset公司的丙肝“神药”Harvoni上市,当年就实现了21.27亿美元的销售额,2015年以139亿美元的销售额杀入名列第二,仅次于当时连续4年称雄的修美乐Humira。

▲Kite Pharma 产品管线

新一轮豪赌

Kite Pharma成立于2009年,是CAR-T领跑企业之一。专注于嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)改造的T细胞疗法研究,旨在增强患者免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的能力。

相对于119亿美元的收购估值,Kite Pharma的营收几乎可以忽略不计。Morningstar 的数据显示,该公司2015和2016两年的营收分别仅为1700万美元和2200万美元,净亏损则分别高达1.02亿美元和2.67亿美元。

而Kite Pharma公司的CAR-T疗法KTE-C19目前尚处于FDA审评阶段,预定审批期限是2017年11月29日。“产品尚未上市,年年巨额亏损”形容Kite目前的情况在合适不过了。所以,收购Kite对于吉利德来说,又是一场豪赌。 

除了向FDA提出申请外2017年7月31日,Kite向欧洲药品管理局提交了CAR-T疗法(KTE-C19)的上市申请并且获得了加速审批资质,成为了第一家向欧盟提交CAR-T疗法上市申请的制药公司,如果最终获得审批,那么这一革命性疗法有望在欧洲市场领先诺华。

根据吉利德2017年上半年财报,吉利德完成Kite的收购后还有240亿美元左右的现金,很可能会继续收购,特别是CAR-T领域的其他资产包括Juno(市值45.38亿美元)、Bellicum(市值3.49亿美元)、和Ziopharm(9.07亿美元)可能都是潜在的收购目标

国际合作布局全球市场

Kite Pharma全球开发进程也不断突破,与日本第一三共合作,转让了KTE-C19的日本市场权利。

2017年1月10日,Kite与国内复星医药联合成立复星医药凯特生物科技(中国)有限公司,双方各持合资公司50%的股权。合资公司将获得KET-C19的中国商业化权利及后续两个产品(KITE-439、KITE-718)授权许可的优先选择权。

Juno Therapeutics

Juno Therapeutics 于2013年创建于美国西雅图。作为生物医药产业的后起之秀,Juno公司凭借着肿瘤免疫疗法的热潮成功迈入世界顶级医药豪门之列,从成立伊始就是媒体和资本市场的宠儿,最初被认为是肿瘤免疫疗法的领跑者和代名词,有望最先实现CAR-T 产品上市。

▲JUNO 产品线

然而,现实对于Juno来说比较残酷。

  • 2014年11月,Juno的JCAR015获得FDA突破性疗法认证。

  • 2016年7月,Juno的二期临床试验因3名患者因脑水肿死亡而被FDA叫停。

  • Juno提交资料声明不再使用化疗药物氟达拉滨(Juno分析是导致脑水肿的原因),一周后,FDA批准重新启动临床试验。

  • 然而,在11月的时候,Juno再次因为2名患者脑水肿死亡而暂停临床试验。

  • 2017年3月,Juno宣布放弃JCAR015。公司4650万美元研发成本打了水漂。

JCAR015产品的折戟沉沙,使得Juno跌落到CAR-T第一梯队的边缘。虽然在CAR-T领域中遭受了一些挫折,但Juno公司的底蕴仍在,后续的CAR-T产品开发依旧进行中,其JCAR017疗法在复发性和难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者取得良好的临床效果,相信未来几年能够见到 Juno公司的CAR-T产品上市。


国内合作

2016年4月,JUNO与药明康德联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd),各持股50%。

Juno的在研产品达到开发里程碑后,药明巨诺有权选择产品在中国进行开发和销售,Juno因此获取相应的预付款或股权、里程金和产品上市后的销售提成。

药明巨诺的董事长为药明康德的董事长李革博士,CEO为此前曾担任凯鹏华盈合伙人和安进中国总经理的李怡平。

顶级药企目前格局

对这个号称目前最有可能攻克癌症的疗法,药企巨头们都虎视眈眈。药企第二诺华如此成就,老大辉瑞当然也不甘示弱,联合了CAR-T三巨头之外最出名的Cellectis。

老三罗氏在2015年12月爆出消息称与总部位于波士顿的SQZ生物技术公司签订了一项总额超过5亿美元合作协议,分析称是要利用SQZ公司的CellSqueeze的技术进行CAR-T疗法开发。之后一直很低调,在诺华这次CTL019上市过程中“渔翁得利”。

Pfizer & Servier & Cellectis

法国Cellectis公司在通用型CAR-T的开发上走在前列,Cellectis专有的同种异体开发方法与诺华、Kite、Juno三家采用的自体移植方法不同,具有普遍适用性,Cellectis 率先实现CAR-T疗法的工业化生产,获得标准化的现成型产品。

排在第一梯队之后、具有特色,且目前市值仅9.2亿美元的Cellectis显然会成为其焦点。

▲Cellectis CAR-T产品管线

法国药企施维雅(Servier)于2015年从Cellectis获得了CAR-T细胞疗法UCART19的全球独家权利,UCART19目前由药企老大辉瑞(Pfizer)和施维雅联合开发。2017年3月,辉瑞、施维雅、Cellectis联合宣布,UCART19已获得FDA的批准进入临床试验,用于复发性/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗。

业界认为,Cellectis通用型CAR-T无可比拟的优势,将使辉瑞和施维雅在CAR-T领域后来居上。

中国加速度赶超

据美国Clinical Trials.gov网站对“Chimeric receptor”的搜索结果,截至2017年9月,中国登记开展CAR-T临床研究项目106项,就研究项目数量来说,已经超越美国的90项,成为世界上开展CAR-T研究项目最多的国家。

▲Clinical Trials.gov网站搜索结果

这得益于多方面的原因:

  1. 监管相对较松。与药物临床试验需要花好几个月甚至好几年等待CFDA的批准才能开展不同,CAR-T疗法作为一种新型治疗技术,其临床试验的管理方是卫计委。一般来说,已经取得临床试验机构资质的三级甲等医院就能开展。所以,相对与药物研究,CAR-T的临床试验反而相对廉价,且进入门槛低。

  2. 临床成本相对较低。我国开展CAR-T的临床成本约为3-5万元,较美国(5万美元)具有显著成本优势;

  3. 科学家归国创业。近年来多个国际药企、学术机构科学家归国,大幅增强国内CAR-T领域的技术积累;

  4. 加之CAR-T技术在海内外多处于探索期,国外领先优势不明显。

所有这些,给了中国企业在CAR-T疗法上加速度赶超的机会。国内涌现了西比曼、博生吉、科济生物、斯丹赛、安科生物、恒瑞医药、中源协和等等一大批投身CAR-T疗法的企业。

西比曼生物

西比曼生物科技成立于2009年,于2014年在美国纳斯达克挂牌上市,是第一个在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司。

西比曼的CAR-T临床研究主要与解放军总医院(301医院)韩为东教授合作。西比曼2015年2月以1200万收购了韩为东教授组的4项CAR-T产品,并保留后续产品的优先收购权。

西比曼在CAR-T疗法的临床试验主要集中在I/II期,涉及产品有:

CBM-C19.1:急性B淋巴细胞性白血病

CBM-C20.1:非霍奇金淋巴瘤

CBM-C30.1:霍奇金淋巴瘤

CBM-EGFR.1:实体肿瘤

从目前公司公布的临床试验结果来看,初步显示这些产品是相对安全、可行和有效的。值得一提的是其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法“CBM-EGFR.1”的一期临床数据,在多种类型实体瘤上取得了应答,研发进度处于国际领先。

斯丹赛生物

2009年,斯丹赛生物技术有限公司成立于上海浦东新区张江高科技园区,由“国家杰出青年基金”获得者肖磊博士创建,清晰定位CAR-T细胞治疗领域,在细胞治疗、干细胞和基因编辑等领域申报了30余项美国、中国、以及PCT发明专利。

▲斯丹赛生物研发管线

截止2017年3月31日,斯丹赛已经与全国10家三甲医院完成41例CAR-T治疗急淋白血病临床试验,其中34位病人达到完全缓解,33位达到疾病微小残留阴性(MRD-),完全缓解率和微小残留阴性率分别为82.9%和80.4%。

科济生物

科济生物于2014年10月30日在上海成立,创新技术、多管齐下的研发管线以及经验丰富的创始团队,使得科济生物医药深受资本市场的青睐。2014年11月科济生物医药完成A轮融资。2016年1月25日再次获得3000万美元的B轮融资。

早在2015年3月,科济就与上海仁济医院开展了CAR-T临床合作。

科济生物已开发出针对多种恶性实体肿瘤的CAR-T疗法,目前已将全世界第一个针对肝细胞肝癌(HCC)以及针对多形性脑胶质瘤(GBM)推上临床研究阶段。

 

▲科济生物研发管线

科济生物总裁兼CEO李宗海表示,今年内将向国家食药监总局、美国食品药品监督总局提出新药临床研究批件申请,力争在2020年实现国内首个“CAR-T”产品上市。

CAR-T被普遍认为是人类最有希望最终攻克癌症的创新疗法之一,寄予了众多人的期望。目前看来,CAR-T在治疗血液肿瘤方面表现突出,但在患者数量明显更为庞大的实体瘤市场,CAR-T疗法的神奇无论在国内还是国外似乎都还没有显现出来。

中国作为癌症高发大国,每年大约有400万左右的新增病例,临床治疗对CAR-T技术的需求十分迫切,从而产生了庞大的市场需求。在技术上美国领先,中国紧追其后。随着企业布局的多样化,中国市场将越来越广阔,未来十分令人期待,或将进入第一梯队!


地址:深圳市南山区粤兴二道6号虚拟大学园重点实验室平台二层   电话:075586725195   邮箱:ying.deng@szgimi.org

Copyright © 2016 深圳市免疫基因治疗研究院 版权所有 粤ICP备05053610号-1